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2020年，以色列魏茨曼科學(xué)研究所（Weizmann Institute of Science）領(lǐng)銜的一支科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在人類的腫瘤里，存在許多細(xì)菌。雖然這一發(fā)現(xiàn)是否有助于疾病治療還需要探索，但是人們早已發(fā)現(xiàn)“腫瘤”和“細(xì)菌”之間存在著某種關(guān)聯(lián)。

科學(xué)家利用細(xì)菌治療癌癥早已不是什么新聞。從卡介苗治療膀胱癌到依靠腸道內(nèi)細(xì)菌精準(zhǔn)打擊癌癥細(xì)胞，和免疫細(xì)胞周旋，定殖抗擊癌細(xì)胞，讓細(xì)菌為我所用可不是腦洞故事。跟著本篇來了解一下細(xì)菌版“隱秘而偉大”吧。

“偉大的發(fā)現(xiàn)”——細(xì)菌療法的問世

細(xì)菌治療腫瘤，其實(shí)并不是一個新穎的想法。它的歷史可以回溯到至少150年前。

19世紀(jì)初，德國臨床醫(yī)生Busch醫(yī)生發(fā)現(xiàn)患有惡性腫瘤的患者在感染丹毒后（現(xiàn)在稱為化膿性鏈球菌），患者的病狀得到了相應(yīng)緩解。后來，外科醫(yī)生William B. Coley經(jīng)其啟發(fā)，通過閱讀總結(jié)大量的惡性腫瘤病歷，產(chǎn)生了一個大膽的想法：也許細(xì)菌可以對惡性腫瘤起到一個“以毒攻毒”的治療效果！

19世紀(jì)中葉，Coley為了驗(yàn)證自己的想法，做出了一個大膽的嘗試：是不是可以有目的性地讓惡性腫瘤患者主動去感染化膿性鏈球菌呢？抱著治療腫瘤的一線希望，他付諸行動，結(jié)果令人驚喜，一名頭頸癌患者感染化膿鏈球菌后居然康復(fù)了！

但是，由于用活細(xì)菌治療畢竟存在著極大的安全風(fēng)險，患者很容易因?yàn)楦腥炯?xì)菌而失去性命。Coley隨后對細(xì)菌進(jìn)行了滅活處理，消除了這一安全隱患，這就是如今為人津津樂道的Coley毒素（Coley's Toxins）。但在當(dāng)時的年代，放療和化療是被更多的醫(yī)生與患者采納接受的治療方法，所以，細(xì)菌治療腫瘤如曇花一現(xiàn)般匿跡在歷史中，無人再問津。不過當(dāng)后人再次統(tǒng)計(jì)整理Coley毒素的治療結(jié)果時，卻有了令人瞠目結(jié)舌的發(fā)現(xiàn)：Coley毒素的療效與現(xiàn)如今的常規(guī)治療方法取得的成績旗鼓相當(dāng)！

癌癥免疫療法之父——William B. Coley（1862—1936）

“特洛伊木馬”——細(xì)菌特異性靶向?qū)嶓w瘤

惡性實(shí)體腫瘤中分布著復(fù)雜的脈管系統(tǒng)，就像“占山為王”的“土匪”，依賴新生血管源源不斷的掠奪給養(yǎng)，這為實(shí)體腫瘤的后續(xù)生長及轉(zhuǎn)移提供了物質(zhì)基礎(chǔ)和必要條件。實(shí)體腫瘤中的血管大多走形扭曲，血液流通不暢，這導(dǎo)致了大部分藥物分子很難深入實(shí)體瘤內(nèi)部，從而大大削弱了藥物分子的抗癌作用。以目前比較有代表性的嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy，也就是大名鼎鼎的CAR-T）為例，其在白血病等血液腫瘤中表現(xiàn)出不錯的治療效果，但在惡性實(shí)體瘤中的表現(xiàn)卻不盡如人意。

但對于細(xì)菌來說，這恰恰是個好消息。由于血液流通不暢導(dǎo)致實(shí)體瘤內(nèi)環(huán)境缺氧，從而形成中心厭氧區(qū)，氧氣濃度恰恰成為了細(xì)菌感知及靶向腫瘤微環(huán)境的重要信號之一，這為細(xì)菌的潛入、定殖提供了極大的生存空間。例如大腸桿菌、鼠傷寒沙門氏菌、梭狀芽孢桿菌等兼性或?qū)Ｐ詤捬蹙�等都具備著較高的腫瘤定殖能力。

大量小鼠實(shí)驗(yàn)的研究也表明，通過靜脈注射的方式將細(xì)菌注入小鼠體內(nèi)，正常組織內(nèi)的細(xì)菌會隨著小鼠機(jī)體免疫系統(tǒng)的激活而被消滅殆盡，而進(jìn)入腫瘤內(nèi)的細(xì)菌卻能定殖下來，建立自己的“根據(jù)地”，不僅躲避掉了免疫細(xì)胞的圍追堵截，還能像“特洛伊木馬”一樣，潛入腫瘤內(nèi)部，為消滅腫瘤細(xì)胞奠定了基礎(chǔ)。

特洛伊木馬——細(xì)菌定殖實(shí)體瘤厭氧區(qū)（圖片來源：董宇軒 制作）

“明星范例”——淺談卡介苗

細(xì)菌一方面具備著上述所說的天然靶向腫瘤的能力；另一方面，又易于進(jìn)行基因工程改造。目前，有關(guān)細(xì)菌治療腫瘤的報(bào)道越來越多。如破傷風(fēng)梭菌、沙門氏菌、霍亂弧菌、單核細(xì)胞增多性李斯特菌等機(jī)會致病菌以及大腸桿菌、嗜酸乳桿菌、兩歧雙歧桿菌、中華短芽孢桿菌等非致病菌。

在群星璀璨般的明星菌株中，最具里程碑意義的當(dāng)屬卡介苗（Bacillus Calmette‐Guérin, BCG）。卡介苗是臨床上常用的腫瘤治療佐劑，并且也具有預(yù)防結(jié)核病、治療哮喘性支氣管炎及預(yù)防小兒感冒等功效�？ń槊缡怯蓽p毒的牛型結(jié)核分枝桿菌懸液制成的活細(xì)菌制劑，是法國巴斯德研究所的Charles Calmette和Camille Guérin在1900年研究結(jié)核桿菌疫苗時所發(fā)現(xiàn)的。他們在使用含有膽汁的培養(yǎng)基傳代培養(yǎng)牛型結(jié)核分枝桿菌時發(fā)現(xiàn)細(xì)菌毒力逐漸降低，并在超過1000次傳代培養(yǎng)后獲得了如今我們所使用的減毒菌株。

卡介苗于1959年首次應(yīng)用于癌癥免疫治療。在1976年，Morales等發(fā)表了具有劃時代意義的論文。他們對9例復(fù)發(fā)性淺表性膀胱癌患者應(yīng)用BCG，療效顯著。在40年的時間中，BCG因其穩(wěn)定、顯著、安全的療效而作為膀胱癌佐劑被廣泛應(yīng)用，并于1990年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)。雖然BCG應(yīng)用于癌癥免疫治療的機(jī)理不明導(dǎo)致其臨床開發(fā)備受爭議，但這不能否認(rèn)其在治療和預(yù)防淺表性膀胱移行細(xì)胞癌方面表現(xiàn)出的良好的治療效果。

“一個搗蛋鬼”——扭轉(zhuǎn)瘤內(nèi)的免疫抑制微環(huán)境

如果把我們的免疫系統(tǒng)比作所向披靡、戰(zhàn)無不勝的軍隊(duì)的話，癌細(xì)胞就好比打入我軍內(nèi)部的間諜，它不僅能利用狡詐的手段釋放信號分子蒙蔽免疫細(xì)胞的“雙眼”，還能策反我們的“安全衛(wèi)士”替惡性腫瘤充當(dāng) “保護(hù)傘”，為腫瘤細(xì)胞的增殖“保駕護(hù)航”。正所謂解鈴還須系鈴人，考慮通過重新喚醒我們機(jī)體的免疫細(xì)胞的方式，擦亮它們的雙眼，再去消滅癌細(xì)胞，這也許會成為治愈癌癥的突破口。眾所周知，目前像PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法（Immuno Checkpoint Blockade Therapy）等就是通過阻止腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞“握手”，來切斷二者之間的“合作關(guān)系”。

令人驚奇的是，細(xì)菌療法也能達(dá)到類似的效果。因?yàn)榧?xì)菌作為病原菌攝入體內(nèi)后，同樣也打破了機(jī)體內(nèi)原本“沉寂”的免疫微環(huán)境，激活免疫細(xì)胞在殺傷細(xì)菌同時，也消滅癌細(xì)胞。在Coley毒素問世之后，當(dāng)時的年代大家普遍認(rèn)為細(xì)菌療法完全就是免疫療法，因此，Coley也被尊稱為“癌癥免疫療法之父”。

但如今大量的研究已經(jīng)表明，細(xì)菌治療腫瘤的方式是多樣化的。細(xì)菌自身不僅具備溶瘤作用，也可以像激活劑一樣重新激活免疫細(xì)胞；另外通過基因工程改造細(xì)菌成為遞送藥物的智能載體，實(shí)現(xiàn)藥物在瘤內(nèi)的深度遞送，從而精準(zhǔn)打擊腫瘤目標(biāo)，達(dá)到“鳩占鵲巢、搶占資源”的消滅癌細(xì)胞的效果。目前已經(jīng)報(bào)道的細(xì)菌遞送藥物分子，包括Cly-A、DT-A、TRAIL等細(xì)胞毒性藥劑，或者IL-2、IL-18、CCL21等細(xì)胞因子，或者p53等調(diào)控因子，或者Stat3等小分子干擾RNA，等等。

“揚(yáng)帆遠(yuǎn)航”——合成生物學(xué)開啟細(xì)菌療法新篇章

合成生物學(xué)的發(fā)展使沉寂百年的細(xì)菌療法重新煥發(fā)了生機(jī)。合成多功能的基因線路，有助于優(yōu)化細(xì)菌更加有效地彌補(bǔ)天然細(xì)菌治療腫瘤的缺陷，例如對病原菌進(jìn)行減毒處理，可以讓其更安全；對細(xì)菌的游動能力進(jìn)行改造能夠使其活動性更強(qiáng)；對細(xì)菌表面的某些蛋白進(jìn)行修飾，又可以使其像鑰匙與鎖頭一樣，與機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞特異性結(jié)合……

1. 細(xì)菌安全性優(yōu)化

在應(yīng)用致病菌進(jìn)行腫瘤治療的過程中，需要慎重考慮致病菌帶來的生物安全風(fēng)險。由此，科學(xué)家們設(shè)計(jì)出了一種被稱為“自殺開關(guān)（kill switch）”的合成基因線路，來提高細(xì)菌治療的安全性。通過氧氣敏感啟動子驅(qū)動自殺基因表達(dá)的方式，當(dāng)細(xì)菌趨向瘤內(nèi)厭氧區(qū)時，其會正常定殖并維持治療腫瘤的效果，但細(xì)菌若逃逸到正常組織，高濃度的氧氣環(huán)境會驅(qū)使毒性基因的表達(dá)，啟動細(xì)菌自殺機(jī)制。

2. 細(xì)菌表達(dá)藥物的可控釋放

群體感應(yīng)基因線路是一種能夠?qū)崿F(xiàn)基因在特定宿主器官部位表達(dá)可控的智能反饋系統(tǒng)。在治療腫瘤的過程中，群體感應(yīng)基因線路能夠通過感知細(xì)菌的菌群密度，自動調(diào)節(jié)治療性藥物蛋白的輸出表達(dá)，規(guī)避藥物劑量風(fēng)險，保護(hù)正常組織器官不受損傷。Tal Danino團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的細(xì)菌同步化周期性抗腫瘤藥物合成和裂解釋放系統(tǒng)，通過群體感應(yīng)自動維持細(xì)菌定殖數(shù)量，保證抗腫瘤藥物表達(dá)的劑量安全，實(shí)現(xiàn)了抗腫瘤藥物表達(dá)的周期化、精確化的時空控制。

細(xì)菌的智能性優(yōu)化

依靠合成生物學(xué)先進(jìn)的工程理念，科學(xué)家們能夠賦予“細(xì)菌導(dǎo)彈”更多樣化、智能化的功能。Matthew Chang團(tuán)隊(duì)重新編程了腸道益生菌大腸桿菌Nissle 1917，使其在細(xì)胞表面表達(dá)一個特別的蛋白質(zhì)，該蛋白能與一種在癌細(xì)胞中表達(dá)的蛋白多糖結(jié)合；同時，通過基因編程引入一種酶類物質(zhì)，可以將患者食用西蘭花中的天然成分轉(zhuǎn)化為一種抗癌有機(jī)小分子。這項(xiàng)工作證明了經(jīng)合成生物學(xué)改造的細(xì)菌具有將常規(guī)食物轉(zhuǎn)化為預(yù)防或治療癌癥藥劑的潛在價值。

總的來說，無論傳統(tǒng)療法、“諾獎療法（免疫療法）”，還是細(xì)菌療法，從基礎(chǔ)研究到臨床測試再到造�；颊呷杂兄�很長的一段路要走，還有太多的瓶頸難題沒有攻克。相信隨著科學(xué)家的探索，我們能夠看見戰(zhàn)勝癌癥的曙光。